*CD Marathón 2-2 Real Estelí
| 30.09.2021 | Real Estelí | 2-0/p.4-5 | CD Marathón | |
| 23.09.2021 | CD Marathón | 2-0 | Real Estelí | |
CD Universitario 2-3 CD Motagua *
| 01.10.2021 | CD Motagua | 1-0 | CD Universitario | |
| 24.09.2021 | CD Universitario | 2-2 | CD Motagua | |
*CSD Comunicaciones 3-1 Alianza FC (SLV)
| 30.09.2021 | Alianza FC (SLV) | 0-1 | CSD Comunicaciones | |
| 23.09.2021 | CSD Comunicaciones | 2-1 | Alianza FC (SLV) | |
*Forge FC 2-0 CAI de La Chorrera
| 29.09.2021 | CAI de La Chorrera | 0-2 | Forge FC | |
| 22.09.2021 | Forge FC | 0-0 | CAI de La Chorrera | |
Inter Moengotapoe 0-6 CD Olimpia
| 29.09.2021 | CD Olimpia | CANC | Inter Moengotapoe | |
| 21.09.2021 | Inter Moengotapoe | 0-6 | CD Olimpia | |
*Deportivo Guastatoya 3-3 LD Alajuelense
| 29.09.2021 | LD Alajuelense | 2-2 | Deportivo Guastatoya | |
| 22.09.2021 | Deportivo Guastatoya | 1-1 | LD Alajuelense | |
Santa Lucia Cotz. 2-6 Saprissa *
| 01.10.2021 | Saprissa | 4-2 | Santa Lucia Cotz. | |
| 24.09.2021 | Santa Lucia Cotz. | 0-2 | Saprissa | |
*Santos Guápiles 3-0 CD Plaza Amador
| 30.09.2021 | CD Plaza Amador | 0-2 | Santos Guápiles | |
| 24.09.2021 | Santos Guápiles | 1-0 | CD Plaza Amador | |