Delfin SC 1-3 9 de Octubre *
| 18.03.2022 | 9 de Octubre | 2-0 | Delfin SC | |
| 11.03.2022 | Delfin SC | 1-1 | 9 de Octubre | |
*Independiente Medellín 3-3 América de Cali
| 17.03.2022 | América de Cali | 2-1/p.1-3 | Independiente Medellín | |
| 10.03.2022 | Independiente Medellín | 2-1 | América de Cali | |
Unión Española 2-2 Antofagasta *
| 17.03.2022 | Antofagasta | 0-1/p.4-1 | Unión Española | |
| 10.03.2022 | Unión Española | 1-2 | Antofagasta | |
Hermanos Colmenárez 2-3 Deportivo La Guaira *
| 17.03.2022 | Deportivo La Guaira | 3-0 | Hermanos Colmenárez | |
| 10.03.2022 | Hermanos Colmenárez | 2-0 | Deportivo La Guaira | |
Estudiantes FC 0-6 Metropolitanos *
| 15.03.2022 | Metropolitanos | 4-0 | Estudiantes FC | |
| 08.03.2022 | Estudiantes FC | 0-2 | Metropolitanos | |
Cienciano 1-2 FBC Melgar *
| 16.03.2022 | FBC Melgar | 1-0 | Cienciano | |
| 09.03.2022 | Cienciano | 1-1 | FBC Melgar | |
Sol de América 1-5 General Caballero JLM *
| 15.03.2022 | General Caballero JLM | 2-1 | Sol de América | |
| 08.03.2022 | Sol de América | 0-3 | General Caballero JLM | |
Nacional Asunción 0-1 Guaireña FC *
| 17.03.2022 | Guaireña FC | 0-0 | Nacional Asunción | |
| 10.03.2022 | Nacional Asunción | 0-1 | Guaireña FC | |
*Jorge Wilstermann 4-3 CD Guabirá
| 18.03.2022 | CD Guabirá | 3-0 | Jorge Wilstermann | |
| 11.03.2022 | Jorge Wilstermann | 4-0 | CD Guabirá | |
La Equidad 1-3 Junior Barranquilla *
| 18.03.2022 | Junior Barranquilla | 3-1 | La Equidad | |
| 11.03.2022 | La Equidad | 0-0 | Junior Barranquilla | |
Mushuc Runa 1-3 LDU Quito *
| 17.03.2022 | LDU Quito | 1-1 | Mushuc Runa | |
| 10.03.2022 | Mushuc Runa | 0-2 | LDU Quito | |
*Mvo Wanderers 3-1 Cerro Largo
| 18.03.2022 | Cerro Largo | 0-1 | Mvo Wanderers | |
| 11.03.2022 | Mvo Wanderers | 2-1 | Cerro Largo | |
Ñublense 1-2 Unión La Calera *
| 16.03.2022 | Unión La Calera | 2-1 | Ñublense | |
| 09.03.2022 | Ñublense | 0-0 | Unión La Calera | |
Liverpool (URU) 0-3 River Plate (URU) *
| 16.03.2022 | River Plate (URU) | 2-0 | Liverpool (URU) | |
| 09.03.2022 | Liverpool (URU) | 0-1 | River Plate (URU) | |
Royal Pari 2-6 Oriente Petrolero *
| 15.03.2022 | Oriente Petrolero | 3-0 | Royal Pari | |
| 08.03.2022 | Royal Pari | 2-3 | Oriente Petrolero | |
*Ayacucho FC 4-3 Sport Boys
| 17.03.2022 | Sport Boys | 3-2 | Ayacucho FC | |
| 10.03.2022 | Ayacucho FC | 2-0 | Sport Boys | |